Läsionswachstum und Sekundärschäden nach Schlaganfall: Ein bis zwei Tage nach Eintritt eines Schlaganfalls ist die Hirngewebsschädigung nicht abgeschlossen. Experimentelle Untersuchungen zeigen, daß auch Tage nach einem Schlaganfall noch Nervenzellen untergehen, insbesondere durch Apoptose, d.h. programmierten Zelltod (Braun et al. 1996; Choi 1996). Ursächlich beteiligt hieran sind möglicherweise entzündliche Veränderungen im Randbereich des ischämischen Areals (Witte und Stoll 1997). Untersuchungen von Schallert und Kozlowski et al. (1996) deuten darauf hin, daß Aktivierungen durch zu frühes Training auch eine Vergrößerung der Schädigung zur Folge haben können. Aber auch, wenn die eigentliche strukturelle Schädigung nicht mehr zunimmt, scheint sie doch häufig noch funktionell zu wachsen. So zeigten Untersuchungen von Nudo et al. (Nudo 1997), daß Zellen im Randbereich einer ischämischen Läsion, die unmittelbar nach deren Eintritt noch funktionsfähig waren, aufgrund bisher völlig ungeklärter Prozesse zunehmend inaktiv werden.
Diaschisis und Ferneffekte des Schlaganfalls im Netzwerk: Ein Schlaganfall führt also nicht nur zu einem Funktionsverlust in dem betroffenen Hirnareal. Es treten auch funktionelle Veränderungen in der Umgebung und in Projektionsarealen auf. Für solche funktionelle Störungen wurde bereits 1914 von von Monakow der Begriff Diaschisis geprägt (von Monakow 1914). Als Ausdruck solcher Ferneffekte fanden sich beispielsweise mit der PET läsionsspezifische metabolische Störungen (Seitz et al. 1994; von Giessen et al. 1994, cf. Witte und Bruehl 1998). Daneben gibt es aber auch andere Ferneffekte wie eine Heraufregulation von Superoxid-Dismutasen (Bidmon et al. 1998; Bidmon et al. 1997) und eine neuronale Übererregbarkeit, die sich erst im Verlauf von Tagen entwickelt und nicht mit den metabolischen Störungen korreliert (Witte und Stoll 1997; Schiene et al. 1996). Dies weist darauf hin, daß ein Hirninfarkt vielfältige reaktive und - vermutlich auch - kompensatorische Prozesse im Gehirn auslöst.
Therapieeffekt oder spontane Erholung?
Welche
Bedeutung haben die spontan und reaktiv ablaufenden periläsionellen
Prozesse, und wie wichtig sind rehabilitative Maßnahmen? Nach einem
Schlaganfall kommt es in der Regel zu einer mehr oder weniger guten Erholung.
Auch volkswirtschaftlich gesehen von großer Bedeutung ist die Frage,
ob diese Erholung weitgehend spontan erfolgt oder aber durch medikamentöse
oder physiotherapeutische Verfahren gefördert werden kann. Zu dieser
Frage gibt es widersprüchliche Ergebnisse in experimentellen Untersuchungen.
Eysel und Mitarbeiter konnten kürzlich in der Umgebung von umschriebenen
kortikalen Läsionen der Sehrinde chronische Reorganistionsphänomene
auf der Einzelzellebene nachweisen (Eysel 1997), die mit den Beobachtungen
bei der Rehabilitation von Patienten mit kortikalen Skotomen (Zihl 1981;
Zihl und von Cramon 1985; Kasten et al. 1998) in enger Beziehung stehen.
Zellen in der Umgebung von Hirnläsionen übernehmen Funktionen,
die vorher Zellen innerhalb der Läsion ausgeführt haben. Auf
diese Weise kann ein Skotom funktionell bedeutungsvoll wieder aufgefüllt
und verlorene Funktion wieder hergestellt werden.
Klinisch ist die Bedeutung der neurorehabilitativen Behandlung
nach Schlaganfall bezüglich der Funktionswiederherstellung (Alltagskompetenz)
in einer kürzlich publizierten Metaanalyse belegt (Stroke Unit Trialists'
Collaboration, 1997). Allerdings fiel es in einigen Studien schwer, in
der akuten (< 4 Wochen) und subakuten (4 Wochen bis 6 Monate) Phase
nach Apoplex die Effekte der Physiotherapie von einer spontanen Remission
zu trennen (Duncan 1997).
Aktivitätsabhängige läsions-induzierte Plastizität: Nach ischämischen Läsionen fand sich sogar eine erhöhte Plastizität des Gehirns (vgl. Abb. 1): es kommt zum Auswachsen von Dendritenbäumen und zur Bildung neuer synaptischer Verbindungen (Witte 1998; Hagemann et al. 1998). Diese Veränderungen sind aktivitätsabhängig und vermittelt über die Ausschüttung von Wachstumsfaktoren: ohne Aktivierung der entsprechenden Hirnareale findet diese Plastizität nicht statt (Kawamata et al. 1997). Vermittelt wird diese Plastizität möglicherweise über die Freisetzung von Radikalen bei dem Untergang von Kollateralen aus dem Läsionsgebiet. So führt eine fokale Hirnläsion zu einer Heraufregulation von Superoxid-Dismutasen in weiten Hirnarealen, sowie zu einer Verminderung der GABAA und Erhöhung der GABAB Rezeptorbindung.
Die klinischen Daten zu diesen Reorganisationsprozessen sind noch widersprüchlich. Aktivierungsstudien mit PET und fMRT zeigten ein komplexes Muster der Reorganisation zerebraler Funktionsrepräsentationen z.B. bei Patienten mit Schlaganfall und nach Schädelhirntrauma, die sich von dem Funktionsausfall wieder vollständig erholt hatten. Periläsionelle Funktionsverlagerung in benachbarte Hirnareale mit ursprünglich anderer Funktion oder Repräsentation, die zusätzliche Rekrutierung von Bestandteilen des jeweiligen Netzes sekundärer oder höherer Ordnung, sowie homologer Gebiete in der kontraläsionellen, nicht geschädigten Großhirnhemisphäre stellen die Hauptmechanismen dar (z.B. Weiller et al. 1992; Weiller et al. 1993; Dettmers et al. 1997; Seitz et al. 1998a). Inzwischen deutet sich an, daß diese Reorganisation von prognostischer Bedeutung ist und durch Rehabilitation und pharmakologische Intervention moduliert werden kann. Studien mit transkranieller Magnetstimulation (TMS) zeigten unterschiedliche Ergebnisse: Eine Stimulierbarkeit der gesunden Hemisphäre war vor allem bei Patienten mit schlechter, inkompletter Remission vorhanden (Netz et al. 1997; Turton et al. 1996), wurde jedoch auch als positives Zeichen einer Reorganisation interpretiert (Caramia et al. 1996). Cicinelli et al. (1997) und Traversa et al. (1997) setzten fokale TMS als Mapping-Verfahren bei Schlaganfallpatienten in der Subakutphase ein und fanden im Verlauf eine deutliche Größenzunahme des initial signifikant verkleinerten Repräsentationsareals paretischer Muskeln. Eine Arealvergrößerung mit Extension nach dorsal und lateral beschrieben auch Rossini et al. (1998) bei einem Patienten mit kortikalem Infarkt und sehr guter Spontanremission. Systematische Untersuchungen, die plastische Modulationen und deren (patho-) physiologischen Grundlagen als Folge einer Rehabilitationsmaßnahme zeigen, fehlen bislang weitgehend.
Optimales therapeutisches Fenster: Experimentelle Untersuchungen lassen vermuten, daß das optimale Zeitfenster für den Beginn der Therapie deutlich früher liegt. Wie oben erwähnt, scheint es eine sehr frühe Periode in den ersten Tagen zu geben, in denen starke Aktivierungen der Läsionsrandbereiche sogar schädigend sein können (Witte 1998). Danach aber besteht eine erhöhte Plastizität des Gehirns, die im Verlaufe der folgenden Monate wieder langsam rückläufig ist.
Therapeutische Strategien zur Behandlung nach Schlaganfall: Motorische Störungen, insbesondere Halbseitenlähmungen, stellen eine der häufigsten Behinderungsmerkmale nach zerebrovaskulären Insulten dar. Bei 80 bis 90 % aller Patienten nach zerebralen Ischämien bleiben motorische Behinderungen zurück (Good 1994). Die therapeutischen Konzepte zur Rehabilitation motorischer Störungen sind bedauerlicherweise bisher nur wenig wissenschaftlich fundiert. Es fehlt für die gebräuchlichen krankengymnastischen Übungsverfahren auch ein Nachweis differierender Wirksamkeit, obwohl dies auf Grund unterschiedlicher theoretischer und praktischer Ansätze zu vermuten wäre. Andererseits gibt es neuere therapeutische Ansätze, deren theoretischen Grundlagen auf aktuellen neurowissenschaftlichen Konzepten beruhen, für die es erste Wirksamkeitsnachweise gibt (Platz 1998).
In den letzten 5 Jahren wurden neue Ansätze zu einer effektiven und rationalen motorischen Therapie entwickelt. Dazu gehört einmal der vermehrte Einsatz konkreter repetitiver motorischer Wiederholungsübungen für wieder zu erlangende Leistungen (z.B. Buetefish et al. 1995). Ein anderer interessanter Ansatz ist die Vermeidung eines sog. "learned non-use" durch forcierten Einsatz der betroffenen Extremität, indem die gesunde Seite aktiv an der Übernahme von Bewegungen gehindert wird (z.B. Taub et al. 1993).
Durch eine über 2 Wochen durchgeführte Immobilisation des gesunden Armes und ein gleichzeitiges intensives Training des betroffenen Armes läßt sich eine signifikante, auch im Alltagsleben des Patienten relevante Funktionsverbesserung des paretischen Armes erreichen (Wolf et al. 1989; Taub et al. 1993). Hömberg und Seitz konnten in Zusammenarbeit mit der Universität von Colorado die Bedeutsamkeit rhythmischer Trainingsprogramme für lokomotorische wie auch Greifbewegungsabläufe der oberen Extremität nachweisen (Thaut et al. 1997). In einer Pilotstudie konnten Liepert und Mitarbeiter mittels transkranieller Magnetstimulation bei 6 Patienten, die sich in der chronischen Phase nach Schlaganfall befanden und das Taub´sche Training durchführten, nachweisen, daß es zu einer Vergrößerung der Repräsentation von Handmuskeln in der betroffenen Hemisphäre kam und die Patienten mit der stärksten trainingsinduzierten Verbesserung eine Lateralextension des Handareals aufwiesen (Liepert et al. 1998). Peter und Leidner (1997) zeigten, daß eine leicht modifizierte Version des von E. Taub entwickelten Trainings auch bei Patienten in der Subakutphase eine über den Effekt konventioneller Physiotherapie hinausgehende Verbesserung bewirkt. Für Schlaganfallpatienten mit primär guter Spontanerholung zeigen erste Ergebnisse einer klinischen Studie, daß sich das Trainieren verschiedener sensomotorischer Armfähigkeiten zur alltagsrelevanten Steigerung der sensomotorischen Kompetenz auf hohem Niveau als wirksam erweisen könnte (Platz et al. 1998).
In der Düsseldorfer Arbeitsgruppe wurden imaginative Lernstrategien für Bewegungen der oberen Extremität entwickelt und deren Auswirkungen auf das zerebrale Aktivierungsmuster untersucht (Seitz et al. 1997, 1998b; Yágüez et al. 1998, Miltner et al. 1998). Diese Ergebnisse zeigten einen signifikanten kinematisch nachweisbaren Lerneffekt, der mit charakteristischen zerebralen Aktivierungsmustern assoziiert ist (vgl. Abb. 2).
Pharmakologische Beeinflussung der
Funktionserholung:
Additive Pharmakotherapie kann die Funktionserholung
durch Reorganisation nach einem Schlaganfall verbessern. Derzeit ist dieser
Effekt jedoch nur für Amphetamine belegt, was insbesondere für
Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen ein hohes Komplikationsrisiko
bedeutet (Crisostomo et al. 1988, Walker-Batson et al. 1995). Andererseits
können Substanzen, die häufig in der Versorgung von Schlaganfallpatienten
verwendet werden, die Funktionserholung hemmen (Goldstein 1995). Die Wirkung
neuroprotektiver Substanzen, die derzeit in klinischen Studien eingesetzt
werden (Glycin- und NMDA-Antagonisten oder Fibroblasten Wachstumsfaktoren),
ist in diesem Zusammenhang noch völlig ungeklärt.